Descoperirea prezentei virusurilor in timusul bolnavilor cu MG - august 2010

Un grup de cercetatori coordonat de Dr. Pia Bernasconi de la Institutul BESTA din Milano, al carui director este prof. Renato Mantegazza, a publicat recent rezultatele a doua studii realizate in paralel si care demonstreaza pentru prima data prezenta agentilor infectiosi in timusul pacientilor afectati de MG. Descoperirea este de o importanta notabila in intelegerea rolului virusurilor in producerea bolii.

Rezultatele stiintifice obtinute sunt promitatoare, nu doar pentru intelegerea bazei patogenice a MG, dar mai ales pentru identificarea unor noi strategii  de tratament si prevenire a bolii.

Pe de o parte, descoperirea contributiei virale la producerea si progresia bolii justifica tratamentele utilizate in prezent, cum sunt tratamentele antiinflamatorii si extirparea chirurgicala a timusului ca fiind locul infectiei si al autoimunitatii, pe de alta parte se deschid noi perspective terapeutice in care tintele farmacologice sunt virusul si proteinele implicate in riposta antivirala.

Miastenia gravis este o boala neurologica de tip autoimun. Printre simptomele ce domina tabloul clinic sunt: vederea dubla, deficitul de vorbire, de deglutitie, problemele respiratorii si pierdera fortei muschilor. Evenimentele imunologice care le determina sunt cunoscute.

Ca majoritatea bolilor autoimune, MG are o patologie complexa, manifestarile sale implicand multipli factori genetici si de mediu. Dintre acestia din urma, virusurile sunt principalii suspecti, desi rolul lor in dezvoltarea bolii nu a fost niciodata dovedit.

Se acepta pe scara larga ca locul de unde incepe si progreseaza boala este timusul, organ limfoid principal al diferentierii si selectiei limfocitelor T.

80% dintre pacientii cu MG prezinta anomalii ale timusului si extriparea chirurgicala a acestuia in scop terapeutic e capabila sa amelioreze cursul clinic  al bolii intr-un alt procent dintre pacienti.

Primul studiu intitulat “Detectia celulelor macrofage infectate cu virusul  polio in timusul pacientilor cu MG” publicat in aprilie in revista Neurology, a evidentiat la unii bolnavi in interiorul timusului o infectie cu virus polio, un enterovirus cunoscut ca agent cauzator al poliomielitei. Studiul s-a bazat pe o lucrare anterioara a Dr. Bernasconi P. et al. publicata in Am. J. Pathol. 2005;167:129-39, publicata de acelasi grup, in care s-a emis ipoteza prezentei agentilor virali in timus pe baza expresiei crescute in timusul pacientilor cu MG a receptorilor Toll- Like TLRs, principalii senzori ai agentilor patogeni si mediatori ai mecanismelor de aparare imediata contra infectiilor.

Analiza fragmentelor de timus provenite de la 27 de pacienti supusi timectomiei pentru prezenta de microorganisme cum ar fi virusul citomegalic, virusul varicelo-zosterian, virusul herpes simplex de tip 1 si 2, virusul respirator sincitial si enterovirus,  a dus la identificarea in 14,8% din timusurile examinate a prezentei genomului virusului polio si expresia proteinei din capsida virala VP1 in interiorul tesutului timusului, evindentand o infectie de tip persistent sau cronic. De aici ipoteza conform careia o activare persistenta  a TLR, ca raspuns la infectie, ar putea genera o reactie inflamatorie cronica. Aceasta, prin alterarea proceselor imunologice normale din timus, il fac susceptibil la dezvoltarea autoimunitatii.

Al doilea studiu intitulat  “Persistenta si reactivarea virusului Epstein Barr in timusul pacientilor cu MG”, condus in colaborare cu grupul de cercetatori coordonat de Dr. Francesca Aloisi de la Departamentul de Bilologie Celulara si Neurostiinte al Institutului Superior de Sanatate, recent publicat in Annals of Neurology, a raportat descoperirea unei relatii intre virusul Epstein Barr EBV si miastenie. EBV, membru al familie herpes virusurilor, responsabil de mononucleoza infectioasa, ce infecteaza majoritatea populatiei mondiale si persista sub forma latenta in limfocitele B din sangele periferic.

Numeroase studii au demonstrat existenta unei asocieri intre infectia cu EBV si declansarea unor boli autoimune, cum ar fi scleroza multipla, lupusul eritematos sistemic si artrita reumatoida. Pe lista bolilor asociate cu EBV de acum incolo se poate adauga si miastenia gravis.

Analiza  a 17 timusuri de la miastenici a evidentiat pentru prima oara o acumulare anormala de limfocite B pozitive la proteinele virusului la toti pacientii in ansamblu, care nu a fost prezenta in timusul subiectilor analizati ca martori, ceea ce releva ca persistenta intratimica a virusului, ca si reactivarea sa, constituie o caracteristica comuna a pacientilor afectati de MG. Particularitatea EBV de a infecta limfocitele B, stimuland maturarea celulelor capabile sa produca anticorpi, a dus la ipoteza ca infectia timusului cu virus poate constitui unul dintre principalele evenimente ce initiaza si perpetueaza reactia autoimuna in Miastenia Gravis.

Ce este Miastenia Gravis?
Miastenia Gravis (MG) este o boala neurologica de tip autoimun caracterizata prin alterarea transmiterii neuromusculare si care se manifesta prin fatigabilitate si astenie. La majoritatea cazurilor patogeneza e asociata productiei de anticorpi dirijati contra receptorilor acetilcolinici AChR de la jonctiunea neuromusculara. Printre simptomele ce domina tabloul clinic sunt: vederea dubla, deficitul de vorbire, de degultitie, problemele respiratorii si pierderea fortei muschilor.

Sursa: Institutul Neurologic Carlo Besta
http://www.istituto-besta.it/Stampa-e-Comunicazione.aspx?doc=Archivio-comunicati&titolo=Scoperta-la-presenza-di-virus-nel-timo-di-pazienti-da-miastenia-gravis&anno=2010

Noutati stiintifice - februarie 2009

MG afecteaza sarcina si nasterea?

MG, inclusiv MG asimptomatica, este asociata cu un risc crescut de complicatii in timpul graviditatii. Desi sarcina nu inrautateste MG pe termen lung, uneori boala exacerbeaza in timpul graviditatii si imediat dupa nastere. Prof. Gilhus si colegii sai (Hoff s.a., European Journal of Neurology, 14:38-43, 2007) au identificat, in Registrul Nasterilor al Norvegiei, 73 de femei cu MG care au dat nastere de 135 de ori si au cules informatii despre sarcinile, nasterile si despre nou-nascuti, in efortul de a imbunatati ingrijirea femeilor cu MG. Ei au combinat aceste date cu informatiile privitoare la statutul si cursul bolii mamei, pentru a identifica factorii de risc ai complicatiilor crescute.

Rezultatele lor au aratat ca nou-nascutii cu mame miastenice care au fost timectomizate au avut mai putine riscuri sa dezvolte MG neonatala, in comparatie cu cei care proveneau din mame netimectomizate. Deci, timectomia ar trebui sa fie recomandata pentru femeile de varsta fertila cu MG generalizata. Alta observatie a acestui studiu a fost ca desi rata de avorturi spontane este crescuta in cateva boli autoimune, acest lucru nu se intalneste in cazul MG.

In continuare, s-a observat ca nou-nascutii cu MG neonatala era mai predispusi sa manifeste probleme in timpul nasterii decat cei sanatosi. De aceea nou-nascutii din mame cu MG trebuie sa fie monitorizati cu atentie in primele zile dupa nastere pentru simptome ca slabiciune musculara si functie respiratorie afectata.

Rezultatele acestui studiu sunt in concordanta cu refuzul clinicienilor de a prescrie medicamente cu efecte teratogenice in timpul varstei fertile. Surprinzator, acest studiu a relevat ca numai o treime din femeile cu MG insarcinate erau monitorizate de un neurolog. Nu in ultimul rand, desi MG poate fi un factor de risc pentru sarcina si nastere, aceasta nu este o problema serioasa care sa descurajeze femeile cu MG sa nasca. Colaborarea dintre neurolog, obstetrician si pediatru poate optimiza tratamentul MG si minimaliza riscurile.

MG juvenila (MGJ)

MG autoimuna juvenila este mai putin intalnita decat cea a adultului si desi au caracteristici comune, au si cateva diferente: prevalenta, severitatea, etiologia si raspunsul la tratament (Ashraf s.a., Acta Neurol Scand, 114: 119-123, 2006).

Un studiu longitudinal realizat la Institutul National al Sanatatii Mintale si Neurostiintei din Bangalore-India, a dezvaluit ca, in primul rand, in MG juvenila proportia dintre barbati si femei este egala, probabil datorita faptului ca hormonii sexuali nu influenteaza patogeneza MG la copiii cu varste de sub 15 ani. MG oculara este mai des intalnita la acest grup decat la pacientii mai in varsta si chiar MG juvenila generalizata are un curs relativ benign. Spre deosebire de MG la adulti, MGJ este aparent ne-asociata cu timomul si alte boli autoimune.

In ceea ce priveste MGJ, corticosteroizii si azatioprina sunt eficiente; ele sunt utilizate pe scara larga si sunt, in general, bine tolerate. Timectomia este, de asemenea, considerata a fi o terapie eficienta, dar nu exista destule dovezi puternice asupra eficientei ei.

In concluzie, desi caracteristicile clinice ale MG la copii nu au fost bine studiate, MGJ prezinta in aparenta caracteristici distinctive fata de MG a adultilor, justificand initierea unor studii viitoare mai bine organizate pentru a aprofunda problemele clinice a MGJ.

Terbutaline in MG:

Un studiu recent a fost condus pentru a confirma eficienta si siguranta Terbutaline, un agonist beta-adrenergic in MG (Soliven si al, J Neurol Sci. 2008). Rezultatele studiului au indicat ca Terbutaline ar putea juca un rol de adjuvant util in tratamentul MG. Efectul terapeutic al agonistilor beta-adrenergici poate fi mediat prin actiunea directa asupra muschilor si jonctiunii neuromusculare sau prin mecanism imun. Cercetatorii au observat o imbunatatire in scorul MG cantitativa (Myasthenia Gravis Quantitative=QMG) si o ameliorare a raspunsului decremental. Mai mult, Terbutaline a fost bine tolerat de toti subiectii studiului si nu s-au observat efecte secundare.Totusi, esantionul acestui studiu a fost mic si sunt necesare testari extinse pentru a analiza efectele pe termen lung ale Terbutaline in MG.

Tratament cu anticorpi anti-CD25:

Este cunoscut ca celulele T si produsele lor joaca un rol cheie in aparitia MG. CD25 actioneaza prin activarea celulelor T si B. Deci, tintind asupra CD25 utilizand un anticorp monoclonal (basiliximab) ar putea reprezenta o aborbare terapeutica eficienta. Un studiu de caz recent (Kakoulidou si al, Acta Neurol Scand, 2008, 117:211-216) a aratat ca tratamentul cu basiliximab a dus la imbunatatirea scorului QMG, cresterea fortei muschilor gatului si muschilor bulbari si scaderea dozei de prednison.. Totusi, pacientii au prezentat cateva efecte secundare, precum dureri de cap si infectii bacteriene, si din cauza acestor efecte, tratamentul cu basiliximab trebuie aplicat doar pacientilor grav bolnavi, care nu raspund la terapiile conventionale.

Mycophenolate Mofetil (MMF) (Cellcept) in MG:

Eficacitatea MMF in tratarea MG este inca controversata. Doua studii clinice randomizate care au fost recent efectuate pentru a se testa ipoteza ca MMF in combinatie cu prednison un efect superior fata prednisonul folosit singur, nu au reusit sa ofere dovezi puternice (Sanders si al, Neurology, 2008, 71:400-406; Muscle Study Group, Neurology, 2008, 71: 390-1). Rezultatele au demonstrat ca tratamentul cu MMF nu a fost superior celui placebo in controlul MG. Desi MMF a fost bine tolerat, in ambele studii nu s-au observat beneficii. Insa, ar fi prematur sa tragem concluzia bazata pe aceste studii ca MMF nu este eficient in MG si ca ar trebui abandonat ca tratament. Aceste studii au furnizat informatii importante despre teste si despre problemele proiectarii si implementarii testelor si vor fi utile in dezvoltarea unor studii viitoare. Mai sunt necesare multe studii inainte ca potentialul complet al MMF in MG sa fie cunoscut. (Sander, D.B. si Siddiqi, Z.A., Ann.N.Y.Acad.Sci., 2008, 1132:249-253).

rEV576: un nou inhibitor al complementului pentru Miastenia Gravis Autoimuna Experimentala (EAMG):

In MG, activarea complementului de catre anticorpii anti-AChR este considerata ca fiind un mecanism important al bolii. Kaminski si colaboratorii sai (Ann Neurol, 2009, 65:67-75) au aratat ca rEV576, un nou complement-inhibitor al activarii C5, a redus semnificativ gravitatea bolii in modelele EAMG active si pasive. Soarecii tratati cu rEV576 au prezentat o imbunatatire marcanta a slabiciunii, au avut scaderi limitate in greutate si au avut depuneri de C9 ale jonctiunii neuromusculare reduse. Autorii au sugerat ca rEV576 ar putea constitui un tratament eficient pentru pacientii cu MG in timpul debutului acut al bolii si in special in situatii de slabiciune severa.

Sursa: EuroMyasthenia - Newsletter no.9 /feb. 2009

Noutati stiintifice - mai 2008

PIXANTRONE se dovedeste activ in studiile preclinice de MG experimentala

Cercetatorii de la Instituto Neurologico "Carlo Besta" din Milano, parteneri ai Euromyasthenia (doctorii: Ubiali F, Nava S, Nessi V, Longhi R, Pezzoni G, Capobianco R, Mantegazza R, Antozzi C, Baggi F) au publicat recent in Journal of Immunology (180:2696-2703) un studiu preclinic in care au comparat PIXANTRONE cu medicamentul inrudit Mitoxantrone, care a fost recent aprobat pentru tratamentul sclerozei multiple severe. In studiul lor, au dovedit ca pixantrone este mai eficient decat mitoxantrone in ameliorarea atat a semnelor clinice cat si a celor de laborator in miastenia experimentala la soareci. Autorii au concluzionat ca “Pixantrone este un agent imunosupresiv promitator si este recomandat pentru a fi testat clinic, desi mai sunt necesare studii experimentale care sa confirme siguranta administrarii sale pe termen lung”.

Cercetatorii au reusit sa stopeze slabiciunea musculara produsa de miastenie

Cercetatorii de la Universitatea din Saint Louis SUA sub conducerea prof. Henry J. Kaminski au descoperit ca slabiciunea musculara severa din MG poate fi prevenita sau tratata prin blocarea unei etape-cheie a raspunsului imun responsabil de producerea bolii.

Folosind un model animal, oamenii de stiinta au constata ca pot preveni slabiciunea sau restabili forta musculara la MG prin oprirea cascadei complementului la etapa numita C5, inainte ca seria de reactii chimice sa se finalizeze (Journal of Immunology 2007, 179 :8562-8567). Pentru a realiza acest lucru ei au administrat un agent anti C5, care are drept tinta una dintre proteinele implicate in cascada, stopand astfel intreg procesul. Prof. Kaminski a spus ca aceste descoperiri sunt suficient de promitatoare ca agentul anti C5 –numit ECULIZUMAB sa fie introdus in studii clinice in urmatorul an. “Credem ca aceasta abordare terapeutica are un mare potential de imbunatatire a vietii pacientilor cu miastenia gravis” a spus prof. Kaminski. “Si, daca va avea succes, ar putea ajuta si la gasirea de noi tratamente pentru alte boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoida si lupusul.”

Sursa: EuroMyasthenia - Newsletter no.6 /april 2008